ระบบประสาทอัตโนมัติ คือร่างกายเรานี้ผู้ปกครองดูแลที่แท้จริงคือระบบประสาทอัตโนมัติ (autonomic nervous system) 80% ของกิจการของร่างกายและการทำงานของอวัยวะสำคัญๆเช่นตับ ไต หัวใจ ปอด ลำไส้ และแม้กระทั่งสมอง ระบบประสาทอัตโนมัติเขาคุมหมด จิตสำนึกของเราจะแหยมเข้าไปสั่งการแทบไม่ได้เลย
โครงสร้างทางกายภาพของระบบประสาทอัตโนมัตินี้ประกอบขึ้นจากเส้นประสาทซึ่งเป็นตัวนำไฟฟ้ามาวางต่อๆกัน แต่ว่าไฟฟ้าจะวิ่งจากเส้นหนึ่งไปหาอีกเส้นหนึ่งดื้อๆไม่ได้ ต้องวิ่งไปสุดที่กระเปาะปลายจุดเชื่อมต่อ (synapse) แล้วไปกระตุ้นให้กระเปาะปล่อยสารเคมีไปกระตุ้นโคนเส้นประสาทอีกเส้นหนึ่งที่อยู่คนละฟากของกระเปาะ พูดง่ายว่าไฟฟ้าจะวิ่งฉลุยถึงปลายทางได้ต้องอาศัยสารเคมีช่วยตรงกลางทาง ระบบประสาทอัตโนมัติเขามีอยู่สองแผนก คือแผนกเร่ง (sympathetic) และแผนกหน่วง (parasympathetic) คอยทำงานถ่วงดุลกันเอง แต่ละแผนกมีสายไฟฟ้าและกระเปาะเชื่อมต่อของใครของมัน สารเคมีที่กระเปาะของแต่ละแผนกก็ไม่เหมือนกัน สารเคมีที่กระเปาะของแผนกเร่งเรียกว่าอะดรินาลิน (adrenaline) ของแผนกหน่วงเรียกว่าอะเซติลโคลีน (acetylcholine)
ยาใดๆที่ไปเพิ่มการทำงานของสารเคมีที่กระเปาะของแผนกหน่วงเรียกว่ายานั้นมีฤทธิ์โคลิเนอร์จิก (cholinergic) ยาใดๆที่ไปลดการทำงานของสารเคมีของแผนกหน่วงเรียกว่ายานั้นมีฤทธิ์แอนตี้โคลิเนอร์จิก (anti cholinergic) วงการแพทย์ผลิตยาทั้งสองแบบนี้ใช้มานานแล้ว
ยาที่ออกฤทธิ์แบบแอนตี้โคลิเนอร์จิกกับการเกิดสมองเสื่อม ความเป็นมาก็คือว่ายาที่ออกฤทธิ์แบบต่อต้านสารเคมีที่กระเปาะของแผนกหน่วงที่เรียกว่าแอนตี้โคลิเนอร์จิก (anti cholinergic drug) นี้มีใช้กันมาช้านานแล้ว ใช้รักษาโรคสารพัดตั้งแต่โรคภูมิแพ้ โรคประสาท โรคจิต โรคฉี่ไม่สะดวก โรคหัวใจ โรคความดัน เป็นต้น แล้วก็ค่อยๆมีข้อมูลแพลมขึ้นมาทีละนิดๆว่ายาในกลุ่มแอนตี้โคลิเนอร์จิกนี้ทำให้คนกินสมองเสื่อม
ก่อนหน้านี้มีงานวิจัยจำนวนมากพอควรที่ยืนยันว่ายาต้านโคลิเนอร์จิกทำให้คนกินเกิดสมองเสื่อมมากกว่าคนไม่กิน หลักฐานดังกล่าวค่อยๆมีมากขึ้นๆ จนต่อมีได้มีงานวิจัยใหญ่มากซึ่งได้ตามดูคนสูงอายุถึง 3,434 คน นานถึง 10 ปี ได้ผลสรุปที่แน่ชัดแล้วว่ายาในกลุ่มนี้ทำให้เกิดสมองเสื่อมและโรคอัลไซเมอร์จริงแท้แน่นอนโดยมีความสัมพันธ์กับขนาดของยา คือยิ่งกินมากยิ่งสมองเสื่อมมาก งานวิจัยที่เป็นหลักฐานที่ดีมากนี้เพิ่งตีพิมพ์ในวารสาร JAMA Intern. Med เมื่อสดๆร้อนเดือนมีค. 58 นี่เอง แต่วงการแพทย์ได้ทราบข้อมูลงานวิจัยนี้มาก่อนหน้านี้พักใหญ่แล้ว งานวิจัยนี้จัดว่าเป็นหลักฐานที่ดีที่สุดที่ยืนยันว่ายาต้านโคลิเนอร์จิกทำให้สมองเสื่อม
เมื่อหลักฐานมันชัดเจนถึงระดับหนึ่งวงการแพทย์ก็มาตกลงกันเรื่องวิธีนับว่ายาตัวไหนมีฤทธิ์แอนตี้โคลิเนอร์จิกมากน้อยเพียงใดเพื่อจะได้ประเมินความชั่วร้ายของยาแต่ละตัวได้ใกล้ความจริง ในที่สุดก็มาตกลงกันได้ที่ใช้คะแนน ACB (anticholinergic cognitive burden) scale เป็นตัววัด คือยิ่งมีคะแนน ACB scale สูงก็ยิ่งทำให้สมองเสื่อมมาก ซึ่งมีหลักการจำแนกเบื้องต้นว่า
(1) ถ้าเป็นยามีฤทธิ์แอนตี้โคลิเนอร์จิกแต่ยังไม่มีหลักฐานชัดว่าทำให้ความจำเสื่อมก็ได้คะแนน ACB scale = 1 คะแนน
(2) ถ้าเป็นยาที่มีหลักฐานว่าทำให้ความจำเสื่อมแน่นอนแต่ผ่านม่านกั้นเข้าสมอง (blood brain barrier) ได้น้อยก็ได้ 2 คะแนน
(3) แต่ถ้าเป็นยาที่มีหลักฐานว่าทำให้ความจำเสื่อมแน่นอนและผ่านม่านกั้นเข้าสมองได้มากก็ได้ 3 คะแนน
ยกตัวอย่างยาที่ทำให้สมองเสื่อมชนิดต่างๆที่ใช้บ่อยตามชื่อจริงของมันโดยแบ่งตามคะแนน ACB scale ดังนี้
กลุ่มที่ได้คะแนน ACB scale=1
Alprazolam
Atenolol
Captopril
Codeine
Diazepam
Digoxin
Furosemide
Prednisone
Nifedipine
Warfarin
กลุ่มที่ได้คะแนน ACB scale=2
Amantadine
Belladona
Cyclobenzaprine
Cyproheptadine
Carbamazepine
Loxapine
Meperidine
Molindone
Oxcarbazine
Pimozide
กลุ่มที่ได้คะแนน ACB scale=3
Amitriptylline
Brompheniramine
Chlorpheniramine
Clomipramine
Clozapine
Dimenhydrinate
Diphenhydramine
Hydroxyzine
Paroxetine
Promethazine
ความหมายของคะแนน ACB scale นี้คือยิ่งคะแนนรวม ACB scale สูง อัตราการเกิดสมองเสื่อมและอัตราตายก็ยิ่งสูงตามไปด้วย คือคะแนน ACB scale เพิ่มหนึ่งคะแนน การเกิดสมองเสื่อมจะเพิ่ม 46% และอัตราตายจะเพิ่ม 26% การเพิ่มอัตราตายนี้สัมพันธ์ชัดเจนแน่นอนกับขนาดยา ยิ่งใช้ขนาดมากยิ่งสมองเสื่อมมาก และสัมพันธ์กับระยะเวลาที่ใช้ ยิ่งใช้ยานานยิ่งสมองเสื่อมมาก ความสัมพันธ์นี้คงที่แน่นอนแม้ว่าคะแนนสมองเสื่อม (MMSE) จะดีบ้างเลวบ้างก็ตาม หรือจะมีโรคเรื้อรังต่างๆบ้างหรือไม่มีบ้างก็ตาม